Tumeurs MSS mais phénotype hypermuté : intérêt de l'immunothérapie ++.
Cancer colorectal, polypes, endomètre.
Transmission autosomique dominante.
Syndrome de Gardner (ostéomes, plus rares).
Hypertrophie de l'épithélium rétinien.
Tumeurs desmoïdes.
Polypes duodénaux.
Séquences microsatellites instables :
Système MMR déficient.
PCR :
Observation de séquences microsatellites de taille normale ou anormale.
Absence d'une protéine :
Défaut d'une des protéines.
Protéine tronquée ou non fonctionnelle :
Protéine incomplète ou inutilisable.
Codon STOP prématuré :
Arrêt prématuré de la production de protéines.
Décalage du cadre de lecture :
Modification de la lecture du code génétique.
Prédispositions héréditaires
Acromégalie
Colites inflammatoires :
Rectocolite hémorragique, maladie de Crohn (notamment pancolites > 10 ans d'évolution).
Régime trop calorique
Riche en viande rouge/transformées/graisses animales
Pauvre en fruits et légumes
Plus de 90% des cas après 50 ans.
Augmente à partir de 45 ans.
Cancer in situ
Présence de dysplasie de haut grade
Taille > 1 cm
Métastases à distance :
Extension à d'autres organes.
Atteinte ganglionnaire :
Extension aux ganglions lymphatiques.
Propagation loco-régionale :
Extension aux zones voisines.
Invasion des parois du côlon :
Propagation au niveau du côlon.
Adénocarcinome (ADK) invasif :
Cancer qui envahit les tissus.
Dysplasie :
Apparition de cellules anormales.
Grossissement :
Augmentation de la taille.
Adénomes villeux (5% mais risque supérieur de dégénérescence)
Adénomes tubulo-villeux (20%)
Adénomes tubuleux (75%)
Transformation maligne :
Devient cancéreuse.
Croissance :
Augmentation de la taille.
Genèse :
Début du développement.
Amélioration des protocoles de chimiothérapie :
Chimie adjuvantes qui permettent d'augmenter le nombre de patients guéris après la chirurgie.
Diminution de mortalité post-opératoire :
Gestion anesthésique et péri-opératoire.
Résections chirurgicales :
Plus nombreuses.
Dépistage :
Plus de tumeurs diagnostiquées à des stades plus précoces.
Polypose juvénile :
SMAD4, BMPR1A.
Syndrome de Peutz Jegher :
Mutation STK11.
Syndrome de Cowden :
Mutation de PTEN.
Mutations POLE et POLD1 :
Gène Mutyh :
Gène CareTaker impliqué dans la réparation de l'ADN.
Mutation bi-allélique du gène MUTYH :
Altération du mécanisme de réparation de l'ADN, apparition de mutations, accélération de la progression tumorale.
Polypes et cancers plus tardifs que la PAF (vers 40 ans).
Pas de signes extra-digestifs.
⅓ de polypes duodénaux.
Polypose avec moins de polypes (< 100).
Gène APC :
Gène GATEKeeper impliqué dans le contrôle du cycle cellulaire.
Patients PAF :
Un allèle APC muté de manière constitutionnelle, prolifération de l'épithélium, inactivation rapide du 2ème allèle, initiation accélérée de la séquence tumorale.
Gène APC :
Élément précoce dans l'initiation de la prolifération de l'épithélium et du développement des adénomes.
Signes associés :
Risque CCR à 40 ans :
Proche de 100%.
Patients dès leur plus jeune âge :
Polypose floride (centaines à milliers de polypes).
Signes cutanés associés :
Taches café au lait, hypochromes.
Tumeurs :
Cérébrales, hémopathies, digestives, urinaires, gynécologiques.
Patients beaucoup plus jeunes :
Tumeurs pédiatriques (âge moyen autour de 6 ans).
Surveillance gynécologique :
Début vers 30 ans, chirurgie prophylactique possible.
Surveillance endoscopique :
Début vers 20 ans, coloscopies toutes les 2 ans (toutes les 1 ans en cas d'adénomes).
Dépistage des apparentés.
Impact thérapeutique majeur :
Immunothérapie très efficace chez les patients dMMR/MSI.
Identification des formes héréditaires.
Patients dMMR/MSI sans cause sporadique :
Adressage en oncogénétique.
Critères de Bethesda :
Amélioration des critères d'Amsterdam.
Critères d'Amsterdam :
3 cas familiaux de cancer du spectre étroit HNPCC, 2 générations atteintes, 1 cas avant 50 ans.
Risque cumulé de cancer de l'ovaire à 80 ans :
Un peu plus de 10%.
Risque cumulé de cancer de l'endomètre à 80 ans :
Environ 40%.
Risque cumulé de cancer colorectal à 80 ans :
Environ 40%.
Risque accru de développer :
Cancers de l'ovaire, des voies biliaires, de l'estomac, du pancréas, etc.
Cancers colorectaux et de l'endomètre :
Tumeurs principales.
Inactivation du 2ème allèle :
Déficience du système MMR, accumulation de mutations, accélération de la progression tumorale.
Système de réparation fonctionnel initialement.
Biologie moléculaire :
Analyse de l'instabilité des microsatellites.
Immunohistochimie :
Marquage des protéines du système MMR sur une coupe de tumeur à l'aide d'anticorps.
Inactivation sporadique du 2ème allèle :
Déficience du système MMR.
Sporadique :
Hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 (2/3 des cas).
Mutation constitutionnelle :
Syndrome de Lynch (1/3 des cas).
Accumulation de protéines non fonctionnelles :
Production de peptides néo-antigéniques, reconnaissance par le système immunitaire.
Anomalie dans un gène important :
Développement de cancers.
Conséquences :
Défaut du système MMR :
Délétion ou insertion dans les séquences microsatellites.
Séquences microsatellites :
Se trouvent partout dans le génome.
Système MMR déficient :
Mutation reste en place, réparation non effective.
Système MMR proficient :
Intervention du complexe composé de 4 protéines (Mlh1, Msh2, Msh6, Pms2) pour réparer les erreurs.
Séquences répétées :
Présentes dans le génome.
Terrains particuliers :
Antécédent personnel :
Adénome de > 1 cm ou CCR (RR x3 à 4).
Antécédent familial :
Adénome de > 1 cm ou CCR avant 60 ans chez un apparenté au 1er degré (RR x2 à 3).
Alimentation :
Sédentarité
Obésité
Alcool
Tabac
Après 65 ans :
⅓ de la population a des adénomes.
Doublement du risque :
Toutes les décennies après 50 ans.
Risque de CCR :
Certains CCR peuvent se développer en l'absence de polype.
Tous les polypes ne dégénèrent pas.
Critères d'un adénome avancé :
Composante villeuse :
Plus la composante villeuse est importante, plus le risque est élevé.
Dysplasie :
Plus la dysplasie est importante, plus le risque est élevé.
Taille de l'adénome :
Plus il est gros, plus le risque est élevé.
Évolution :
Progression :
Départ :
Polype adénomateux
Polype juvénile et pseudo polypes.
Polypes festonnées :
Hyperplasies (ne dégénèrent pas en cancer CR), adénomes festonné traditionnel ou sessile (risque de dégénérescence).
Classification OMS :
Etapes :
Définition :
Macroscopique, pas microscopique.
Amélioration de la survie due à :
Stade 1 (tumeurs T1 ou T2 sans atteinte ganglionnaire ni métastatique) :
Survie globale > 90%.
Causes de la diminution :
Progrès dans la prise en charge et la mise en place des stratégies de dépistage (test FIT).
Incidence standardisée :
Incidence corrigée sur l'âge de la population.
Métastases métachrones :
Développent des métastases après une chirurgie initiale.
Métastases synchrone :
20-25% dès le diagnostic.
Côlon :
Droit jusqu'au sigmoïde.
Risque élevé :
Comme tous les pays occidentaux.
Echoendoscopie :
Évaluation des ganglions loco-régionaux.
IRM, scanner :
Détection des métastases.
Coloscopie :
Détection des polypes et évaluation histologique.
MUTYH :
Pas de test avant 18 ans.
PAF :
Possibilité d'effectuer un test génétique chez les enfants vers 10-12 ans.
Surveillance du duodénum :
À partir de 20 ans.
Chirurgie :
Pas systématique, évaluation selon les constatations endoscopiques.
Surveillance :
Coloscopie avec coloration (chromocoloscopie) tous les 2 ans à partir de 20 ans, tous les ans en cas d'adénomes.
Surveillance du duodénum :
Tous les 3 ans à partir de 20 ans.
Chirurgie prophylactique :
Quasi systématique, ablation du côlon +/- du rectum, surveillance du rectum et du réservoir.
Surveillance endoscopique :
Début à partir de l'âge de 12 ans, coloscopies annuelles.
Polyposes hamartomateuses :
Polyposes adénomateuses :
Séquence Adénome Cancer :
Transmission :
Autosomique récessive.
Spectre clinique :
Gène MUTYH :
Impliqué dans le système Base Excision Repair (BER).
Séquence Adénome Cancer :
Transmission :
Autosomique dominante.
Gène en cause :
APC, mutation constitutionnelle dans 70% des cas.
Spectre clinique :
Non un syndrome de Lynch (HNPCC).
Spectre clinique :
Gène en cause le plus fréquent :
PMS2.
Transmission autosomique récessive :
Deux allèles mutés hérités des parents.
Déficience du système MMR due à une mutation bi-allélique constitutionnelle sur un gène du système.
Surveillance du syndrome de Lynch :
Intérêt clinique de la détermination du statut MMR :
Détermination du statut MMR :
Critères cliniques :
Pénétrance :
Incomplète.
Spectre tumoral :
Gènes MMR :
Gènes caretaker impliqués dans la réparation de l'ADN.
Mutation constitutionnelle du système MMR :
Tumeurs dMMR :
Défaut d'expression d'une protéine du système MMR.
Tumeurs MSI :
Séquences microsatellites instables.
Diagnostic de la déficience MMR :
Syndrome de Lynch :
Mutation constitutionnelle dans l'un des gènes du système MMR (Mlh1, Pms2, Msh2, Msh6).
Déficience du système MMR :
Déficience MMR - Oncogénèse :
Système MMR :
Système de réparation des mésappariements de l'ADN.
Cancer colorectal héréditaire le plus fréquent.
Facteurs de risques endogènes :
Facteurs de risques exogènes :
85 à 90% des CCR sont sporadiques :
Risque fortement lié à l'âge (âge médian au diagnostic de 71 ans (h) et 73 (f) ans).
Points importants :
Adénome avancé :
Risque élevé à une échéance réduite.
Risque de dégénérescence :
Fonction de plusieurs facteurs.
Origine :
60 à 90% des cas développés à partir d'un adénome.
Durée de la séquence :
Environ 10 ans, fenêtre importante pour l'intervention.
Dépistage basé sur cette séquence :
Autres polypes :
Polype adénomateux (ou adénome) :
Tumeur épithéliale bénigne se développant en 3 étapes.
Polype coloréctal :
Tumeur de petite dimension faisant saillie dans la lumière du côlon ou du rectum.
Survie globale :
65% à 5 ans du diagnostic, tous stades confondus.
Mortalité :
Diminution franche ces dernières années.
Taux d'incidence standardisé :
Stable en France (légère baisse chez l'homme).
Métastases :
50% des patients auront une maladie métastatique au cours de leur suivi.
Localisation :
⅔ au niveau du côlon, ⅓ au niveau du rectum.
2018 :
3e cancer le plus incident (43 000 nouveaux cas), 2e plus mortel (17 000 décès).
France :
Pays à risque élevé de cancer colorectal (CCR).
Tests génétiques :
En cas de suspicion de syndrome héréditaire.
Statut MMR :
Détermination par immunohistochimie ou biologie moléculaire.
Biopsie :
Analyse histologique pour confirmer le diagnostic.
Imagerie :
Examen clinique et exploration physique.
Évaluation des facteurs de risque exogènes et endogènes.
Recueil des antécédents familiaux et personnels.
Tests génétiques :
Mutation MUTYH :
Mutation APC :
II.5) Autres Polyposes
II.4) Polypose adénomateuse liée à MUTYH
II.3) Polypose adénomateuse familiale (PAF)
II.2) Syndrome CMMRD (Constitutionnal Mismatch Repair Deficiency)
II.1) Syndrome de Lynch (HNPCC)
I.4) CCR : Histoire Naturelle
I.3) Séquence Adénome - Cancer Invasif
I.2) Définitions
I.1) Épidémiologie
IV. Démarche Diagnostique
III. Surveillance Spécifiques
II. Prédispositions Héréditaires au CCR
I. Introduction
Épidémiologie et Oncogénétique des Cancers Digestifs
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