LDL-R ne peut pas être recyclé
Dégradation excessive des LDL-R
Mutation génétique sur PCSK9 (gain de fonction)
↓ LDL dans le sang
↑ LDL-R à la surface
Inhibiteur ou anticorps anti-PCSK9
Internalisation et recyclage des LDL-R
Liaison des LDL-R par PCSK9
Possible compensation par l'augmentation de la synthèse endogène du cholestérol
Plus efficace et mieux toléré que les résines
↓ absorption intestinale du cholestérol
Inhibition de NPC1L1
Douleurs abdominales
Selles grasses
Moins efficace que les statines
↓ LDL-C de 10 à 15%
↑ transformation du cholestérol en sels biliaires
↑ sécrétion de sels biliaires
↑ captation hépatique des LDL
↑ LDL-R
Inhibition de la réabsorption des sels biliaires
Chélation des sels biliaires dans le tube digestif
Effets secondaires : douleurs musculaires, crampes...
Médicament de référence pour les maladies CV
Réduction LDL-C et risque CV
Efficacité +++
↓ LDL dans la circulation
↑ captation hépatique des LDL
↑ LDL-R
↓ cholestérol dans les cellules
Blocage de la synthèse endogène du cholestérol
Inhibition compétitive de l'HMG CoA-réductase
Réduction du risque CV de 30 à 40%
Première étude clinique (années 80)
Découverte de la mevastatine (années 70)
↓ Cholestérol total
↓ LDL
↑ HDL
↓ TG
↓ VLDL
↑ HDL
↑ TG
↑ VLDL
↓ HDL
↑ TG
↑ VLDL
Cholestérol
Acides gras poly-insaturés
Acides gras monoinsaturés
Acides gras saturés (les pires)
Déficit d'ABCA1 = pas de sortie de cholestérol = HDL-C bas
Code pour un transporteur à la surface des cellules périphériques
Cas homozygotes plus fréquents que les hétérozygotes
HDL indosable
Île de Tangier (USA, baie de Chesapeake)
Dépistage important pour la prévention
Impact de l'hypercholestérolémie familiale sur le risque CV
Augmentation du taux de LDL-C dans le sang
Mutations touchant l'endocytose (ApoB, LDL-récepteur, PCSK9)
Dégradation par le lysosome
Internalisation dans une vésicule à clathrine
Interaction ApoB/LDL récepteur
LDLRAP1
PCSK9 (< 5%)
ApoB (10%)
Récepteur des LDL (60%)
1/10⁶ homozygotes
1/300 - 500 hétérozygotes
Type 5 : 5
Type 4 : 20
Type 3 : < 1
Type 2b : 30
Type 2a : 30
Type 1 : < 1
Type 5 : Hypertriglycéridémie (VLDL & Chylomicrons ↑)
Type 4 : Hypertriglycéridémie (VLDL ↑)
Type 3 : Hyperlipidémie mixte (IDL ↑)
Type 2b : Hyperlipidémie mixte (LDL & VLDL ↑)
Type 2a : Hypercholestérolémie pure (LDL ↑)
Type 1 : Hypertriglycéridémie (Chylomicrons ↑)
Visualisation des lipoprotéines en excès (ex : hyper-LDL-cholestérolémie)
Lipoprotéine (a) ≤ 0,3 g/L
Apolipoprotéine B ≤ 1 g/L
Apolipoprotéine A1 ≥ 1 g/L
LDL-cholestérol ≤ 1,6 g/L ou 4,13 mmol/L (Formule de Friedwald si TG < 4g/L)
HDL-cholestérol ≥ 0,4 g/L ou 1,0 mmol/L
Triglycérides ≤ 1,35 g/L ou 1,5 mmol/L (1 g/L = 1,1 mmol/L)
Cholestérol Total ≤ 2,4 g/L ou 6,2 mmol/L (1 g/L = 2,58 mmol/L)
Immunomodulation (vaccins potentiels)
↓ thrombogénicité
↑ stabilité de la plaque
↓ dysfonction endothéliale
Découverte
Mécanisme
Inhibition CETP (abandonné)
Injection ApoA1
Inhibiteurs PCSK9 (très prometteurs)
Oligonucléotides
Antisens ApoB
Traitement idéal
↓ absorption
↓ synthèse endogène
Efficacité
Mécanisme
Effets secondaires
Efficacité
Mécanisme
Traitement efficace pour les taux de TG élevés
Efficacité en termes de risque CV non démontrée
Amélioration du bilan lipidique
↓ TG
↑ HDL
↓ ApoC3
↑ ApoA1, ApoA2, ApoC3, LPL
Interaction avec les PPRE (promoteurs de gènes du métabolisme lipidique)
Migration au noyau
Activation du récepteur PPARα (hétérodimérisation avec RXR)
Efficacité
Mécanisme
Historique
Phytostérolémie ou sitostérolémie (mutation ABCG5 et ABCG8)
Effets anti-athérogènes non validés chez l'homme
↓ Cholestérol total
↓ LDL
↑ HDL
↓ Chylomicrons
↓↓ TG
↓↓ VLDL
DHA (22:6, n-3)
EPA (20:5, n-3)
↑ HDL
↓ TG
↓ VLDL
Végétaux
Alcool
Hydrates de carbone
Lipides
Plaque stable pour éviter les accidents aigus
Remodelage : développement de la plaque au dépend du tissu et non de la lumière
Formation du thrombus
Activation de l'agrégation plaquettaire (facteurs tissulaires et phosphatidylsérines)
Fragilisation de la plaque
IFNγ et TNF α : inhibition de la prolifération cellulaire et expression de métalloprotéases
Activation des lymphocytes T
Chape fibreuse autour du cœur lipidique
Synthèse de matrice et d'éléments calciques
Prolifération et migration des CML
Activation des lymphocytes T
Débris cellulaires pro-inflammatoires
Rare et difficile à maintenir
Egression des cellules spumeuses
Efflux du cholestérol par ApoA1 et HDL
Apoptose des cellules spumeuses
Stries lipidiques
Formation de cellules spumeuses
Phagocytose des LDL oxydées
Différenciation des monocytes en macrophages
Recrutement des monocytes
Expression de molécules d'adhésion et de cytokines (MCP-1)
LDL oxydées = agents d'agression
Accumulation et modifications des LDL (oxydation, agrégation)
Interaction ApoB/collagène
Perméabilité ++ et plus grand nombre de LDL en cas d'hypercholestérolémie
Vasoconstriction et phénotype pro-inflammatoire
Modification du profil d'expression : ↓ NO, ↓ PGI2, ↑ thromboxane, activation NF-kappaB, marqueurs d'adhésion
Surespression de molécules d'adhésion (VCAM)
Agressions : LDL, agents chimiques, agents biologiques, tabac, diabète, HTA
Phénotype cellulaire
Expression génique
Changement dans le noyau
Mécano transduction
Forces de frottement (shear stress)
Flux sanguin laminaire ou turbulent
Monocytes
Cellules T
Neutrophiles
Plaquettes
Adventice
Cellules musculaires lisses (CML) (média)
Limitante élastique interne
Endothélium plissé (intima)
Bifurcations artérielles (flux turbulent)
< 40-50 ans
Facteurs de risque modifiables : dyslipidémie, HTA, diabète, tabagisme actif
Facteurs de risque non modifiables : âge, ménopause, antécédents familiaux et personnels
Plus petites = plus riches en cholestérol = plus athérogènes
Liées au risque CV
Mécanisme
Maladie de Tangier
Fréquence : ABCA1 > ApoA-I > LCAT
Mutations sur ABCA1, ApoA-I et LCAT
Faible héritabilité
Association avec variations TG
Association HDL bas/risque CV élevé
Couleur orangée des plis palmaires
Génotype apoE2/E2
Rare (1/100 000)
HypoHDLémie et risque CV associés
Grande variabilité phénotypique
Hyperlipidémie combinée familiale
Excès de VLDL et LDL
La plus fréquente (30%)
Dysfonction métabolique et énergétique
Associée au diabète
Pas fréquent (5%)
Traitement complexe et suivi culpabilisant
Liée à l'environnement et l'alimentation (alcool, sucre, syndrome métabolique)
Endogène (VLDL)
Fréquente (20%)
Risque de pancréatite aiguë
Hypertriglycéridémie dépendante des graisses
Mutation apoC2
Mutation Lipoprotéine Lipase (LPL)
Rare (1%)
Traitement complexe et suivi culpabilisant
Liée à l'environnement et l'alimentation (alcool, sucre, syndrome métabolique)
Endogène (VLDL)
Fréquente + (20%)
Risque cardiovasculaire
Mutations
Autosomique récessive (rare)
Autosomique dominante
Faible héritabilité
Rôle de la diététique +++
Hypercholestérolémie modérée
Fréquence (%)
Phénotype
Lipoprotéinogramme
Autres paramètres
Dosage
Pistes de traitement
Inhibiteurs de PCSK9
Sur HDL
Sur LDL-C
Ezetimibe + Statine
Inhibiteurs de NPC1L1
Résines chélatrices
Efficacité
Mécanisme
Inhibiteurs de l'HMG CoA-réductase (statines)
Stérols et stanols végétaux
Acides gras oméga-3
Exercice physique
Nutriments
Stabilité et remodelage vasculaire
Instabilité et rupture
Plaque constituée
Réversibilité
Initiation à la strie lipidique
Rétention intimale
Dysfonctionnement endothélial
Effet sur la cellule endothéliale
Force de frottement
Types cellulaires
Tissus impliqués
Localisation
Accident cardiovasculaire précoce
Risque cumulatif
LDL
ABCA1
Forme monogénique
Forme polygénique
Dyslipoprotéinémie III (IDL ↑)
Dyslipoprotéinémie IIb (VLDL & LDL ↑)
Dyslipoprotéinémie V (VLDL & Chylomicrons ↑)
Dyslipoprotéinémie IV (VLDL ↑)
Dyslipoprotéinémie I (Chylomicrons ↑)
Forme familiale autosomique dominante
Forme monogénique : Hypercholestérolémie Familiale
Forme polygénique
Classification de Fredrickson
Electrophorèse des lipoprotéines
Bilan Lipidique
Perspectives thérapeutiques
Action combinée absorption et synthèse du cholestérol
Inhibition de l'absorption intestinale du cholestérol
Agonistes des récepteurs PPARα (fibrates)
Inhibition de la biosynthèse endogène du cholestérol
Compléments nutritionnels
Règles hygiéno-diététiques
Evolution
Mécanismes impliqués
Acteurs
Potentiel athérogène des dyslipidémies
HypoHDLémie
Hyperlipidémie mixte
Hypertriglycéridémie
Hypercholestérolémie
Classification
Exploration
Dyslipidémies : Effets et bases moléculaires des traitements
Bases cellulaires et moléculaires
Dyslipidémies
EIA Cardiovasculaire - Biologie 2 & 3
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