Mutations du récepteur (activation constitutive de l'activité tyrosine kinase)

Surexpression des récepteurs (EGFR, HER2) et/ou des ligands

Inhibition de l'apoptose

Phosphorylation et activation de PKB

Recrutement de PDK1 et PKB(Akt)

Conversion de PIP2 en PIP3

Activation de la protéine kinase C

Sortie du calcium du RE

Ouverture des canaux ioniques

Clivage du PIP2 en IP3 et DAG

Activation des voies MAP kinases

Activation de Ras

Activation de Sos

Recrutement de Grb2

Bifonctionnalité : inhibition ou stimulation de la prolifération cellulaire

Régulation de nombreuses fonctions (développement, différenciation, production de matrice extracellulaire)

Homo ou hétérodimères

Synthétisés par clivage d'un précurseur soluble

TGFβ appartient à une grande famille de ligands polypeptidiques

Dégradation des seconds messagers

Dégradation ou recyclage du complexe

Internalisation du complexe récepteur/ligand

Déphosphorylation du EGFR

Inhibiteurs (ir-)réversibles des TK (-ib)

Anticorps monoclonaux (-mab)

Anomalies de la signalisation des récepteurs de l'EGF impliquées dans les cancers

Voie de la phosphatidyl inositol 3 kinase

Voie de la phospholipase C

Activation de la cascade des MAP kinases

Activation de plusieurs voies de signalisation

Recrutement de protéines sur les Tyr-P

Auto-phosphorylation du récepteur sur plusieurs résidus Tyr

Dimérisation (homodimérisation, hétérodimérisation)

Transconformation du récepteur

Liaison du ligand

Endocrine

Paracrine

Autocrine

Juxtacrine

Clivage des précurseurs par des protéases (cross-talk entre récepteurs)

Synthétisés sous forme de précurseurs transmembranaires

EGF et "EGF-like"

HER3 : pas d'activité tyrosine kinase

HER2 : pas de ligands connus

4 récepteurs apparentés (HER1, HER2, HER3, HER4)

Interactions multiples

Voies différentes pour une même protéine

Cascades de réactions

Localisation et transfert du signal

Protéines d'échafaudages

Activation de la protéine Grb2

Protéine d'arrimage IRS1

Facteurs de croissance et de prolifération

Moins de 100 récepteurs connus

Domaine transmembranaire (sauf celui de l'insuline)

Domaine extracellulaire varié

Exemple : récepteur du TGFβ

Exemple : récepteur de l'EGF, de l'insuline

Activée ou inactivée selon des P et déP

Mutée dans les cancers

Domaines de reconnaissance spécialisé (SH2, PH, Stat)

Exemple de l'acétylcholine (effet inotrope négatif sur le muscle cardiaque, contraction musculaire, sécrétion de glande salivaire)

Dépend du récepteur et des différents types cellulaires

Affinités différentes pour plusieurs ligands et plusieurs récepteurs

Dimérisation associée à un changement de conformation

Liaison spécifique, réversible et saturable (nombre fini de récepteurs)

Interactions faibles (liaisons non covalentes)

Arrêt rapide du signal

Destruction rapide

Protéines liées aux surfaces cellulaires ou à la matrice extracellulaire

Protéines solubles (insuline, GH)

Petites molécules (ions, acides aminés, acétylcholine, dérivés lipidiques)

Gaz

Différence de température

Signaux mécaniques

Photons

Inhibiteurs (ir-)réversibles des TK (-ib)

Anticorps monoclonaux (-mab)

Voie des récepteurs de l'EGF (HER1/HER3/HER4)

Voie du TGFα

Voie des récepteurs aux facteurs de croissance (insuline)

Traitement médicamenteux

Chimio-embolisation

Destruction percutanée par radio fréquence

Ablation d'une partie de foie

Transplantation hépatique

Activation des voies des MAPK, PKB et de la phospholipase C

Activation/inhibition de l'adénylate cyclase et activation de la phospholipase C

Voies spécifiques et communes

Contraction des muscles lisses

Pression artérielle

Régulations endocrines

Sécrétions exocrines

Métabolisme glucido-lipidique

Neurotransmission

Goût

Odorat

Vision

Activation d'autres voies de signalisation

Dégradation et recyclage du récepteur

Liaison aux sites phosphorylés

Activation des effecteurs secondaires (PKA, PKC, Pi3K, MAPK, phospholipases A2, D, sphingomyélinases)

Action des sous-unités βγ sur certains effecteurs

Action de la sous-unité α sur l'adénylate cyclase, la phospholipase C, les canaux ioniques, les protéines G monomériques

Activation de la PKC

Sortie du calcium du RE

Clivage du PIP2 en IP3 et DAG

Activation par la sous-unité α Gq

Combinaison d'une sous-unité α avec un dimère βγ

Régulation des protéines cytoplasmiques et nucléaires

Liaison de l'AMPc à la protéine kinase A (PKA)

Transformation de l'ATP en AMPc

Activation/inhibition par la sous-unité α de la protéine G

Protéines G monomériques

Protéines G hétérotrimériques

Protéines

Petites molécules endogènes

Ca2+

Odeurs

Photons

Nature et taille variées

Plus de 1000 récepteurs différents chez l'homme

La voie des Smad

Les récepteurs et les ligands

Terminaison du signal : désensibilisation

Le récepteur de l'EGF est une cible thérapeutique

Rôle de la signalisation par l'EGF dans la tumorigenèse

Les principales voies de signalisation activées par le récepteur de l'EGF

Les principales étapes de la signalisation de l'EGF

Mécanismes d'activation du récepteur de l'EGF

Ligands du récepteur de l'EGF

Famille de récepteurs de l'EGF

Voies de signalisation croisées

Cas particulier du récepteur de l'insuline

Mécanismes généraux d'activation

Diversité des récepteurs à activité tyrosine kinase

Activité sérine/thréonine kinase

Activité tyrosine kinase

Petite protéine G

Interactions

Protéines d'échafaudage et d'ancrage

Spécificité de la machinerie de signalisation

Spécificité de la liaison ligand-récepteur

Second messager

Amplification et compartimentalisation du message

Transmission à distance

Transmission locale

Molécules chimiques

Signaux physiques

Augmentation de la survie des patients grâce à la compréhension des voies de signalisation

Utilisation du sorafenib

Inhibition de la voie des EGFR et de l'angiogenèse

Pas de résultats reproduits chez l'homme

Augmentation significative de l'apoptose

Ciblage des voies de signalisation

Voies de signalisation impliquées

Solutions palliatives

Solutions curatives

Mutations au niveau des voies de signalisation

Foie atteint d'hépatite chronique

Principaux acteurs impliqués dans la signalisation

Cross-talk entre les récepteurs

Développement, croissance, différenciation, prolifération

Régulation immunitaire

Régulation métabolique

Signalisation rapide

Dégradation des seconds messagers

Activation de la β-arrestine

Déphosphorylation du récepteur

Autres effecteurs

La phospholipase C

Diversité des protéines G

L'adénylate cyclase

Mécanisme de transduction : échange GDP-GTP

Superfamille des GTPases

Sites de phosphorylation

Sites de liaison

Transconformation du récepteur

Ligands des récepteurs couplés aux protéines G

Super famille des récepteurs serpentins ou à 7 segments TM (7 TMR)

Récepteurs serine/thréonine-kinase : exemple du récepteur du TGFβ (tumor growth factor)

Exemple du récepteur de l'EGF (epidermal growth factor)

Généralités

Effecteur : récepteur lui-même ou protéine associée

Souvent des récepteurs de croissance

Exemple des récepteurs de l'adrénaline

Activation des protéines G

Signaux variés

Complexité de la spécificité du signal

Spécificité du signal

Cascade de signalisation

Transmission des signaux

Nature des signaux extracellulaires

Traitements complexes

Traitement du CHC chez l'homme

Efficacité du gefitinib chez le rat

Apport de l'étude des voies de signalisation impliquées dans le CHC

Inefficacité de la chimiothérapie pour les CHC

Possibilités thérapeutiques

Développement du CHC

Conclusions

Fonctions médiées par les récepteurs couplés aux protéines G

Arrêt du signal

Les effecteurs

Les protéines G hétérotrimériques

Exemple du récepteur β2 adrénergique

Les récepteurs

Récepteurs tyrosine-kinase (RTK)

Récepteurs couplés aux enzymes

Récepteurs couplés aux protéines G

Récepteurs couplés aux canaux ioniques

Bases de la signalisation par les récepteurs membranaires

Principes de la signalisation cellulaire

Cancer hépato-cellulaire (CHC)

Signalisation par les récepteurs couplés aux protéines G

Signalisation par les récepteurs enzymes

Principales familles de récepteurs

Généralités

Signalisation cellulaire