Mutations du récepteur (activation constitutive de l'activité tyrosine kinase)
Surexpression des récepteurs (EGFR, HER2) et/ou des ligands
Inhibition de l'apoptose
Phosphorylation et activation de PKB
Recrutement de PDK1 et PKB(Akt)
Conversion de PIP2 en PIP3
Activation de la protéine kinase C
Sortie du calcium du RE
Ouverture des canaux ioniques
Clivage du PIP2 en IP3 et DAG
Activation des voies MAP kinases
Activation de Ras
Activation de Sos
Recrutement de Grb2
Bifonctionnalité : inhibition ou stimulation de la prolifération cellulaire
Régulation de nombreuses fonctions (développement, différenciation, production de matrice extracellulaire)
Homo ou hétérodimères
Synthétisés par clivage d'un précurseur soluble
TGFβ appartient à une grande famille de ligands polypeptidiques
Dégradation des seconds messagers
Dégradation ou recyclage du complexe
Internalisation du complexe récepteur/ligand
Déphosphorylation du EGFR
Inhibiteurs (ir-)réversibles des TK (-ib)
Anticorps monoclonaux (-mab)
Anomalies de la signalisation des récepteurs de l'EGF impliquées dans les cancers
Voie de la phosphatidyl inositol 3 kinase
Voie de la phospholipase C
Activation de la cascade des MAP kinases
Activation de plusieurs voies de signalisation
Recrutement de protéines sur les Tyr-P
Auto-phosphorylation du récepteur sur plusieurs résidus Tyr
Dimérisation (homodimérisation, hétérodimérisation)
Transconformation du récepteur
Liaison du ligand
Endocrine
Paracrine
Autocrine
Juxtacrine
Clivage des précurseurs par des protéases (cross-talk entre récepteurs)
Synthétisés sous forme de précurseurs transmembranaires
EGF et "EGF-like"
HER3 : pas d'activité tyrosine kinase
HER2 : pas de ligands connus
4 récepteurs apparentés (HER1, HER2, HER3, HER4)
Interactions multiples
Voies différentes pour une même protéine
Cascades de réactions
Localisation et transfert du signal
Protéines d'échafaudages
Activation de la protéine Grb2
Protéine d'arrimage IRS1
Facteurs de croissance et de prolifération
Moins de 100 récepteurs connus
Domaine transmembranaire (sauf celui de l'insuline)
Domaine extracellulaire varié
Exemple : récepteur du TGFβ
Exemple : récepteur de l'EGF, de l'insuline
Activée ou inactivée selon des P et déP
Mutée dans les cancers
Domaines de reconnaissance spécialisé (SH2, PH, Stat)
Exemple de l'acétylcholine (effet inotrope négatif sur le muscle cardiaque, contraction musculaire, sécrétion de glande salivaire)
Dépend du récepteur et des différents types cellulaires
Affinités différentes pour plusieurs ligands et plusieurs récepteurs
Dimérisation associée à un changement de conformation
Liaison spécifique, réversible et saturable (nombre fini de récepteurs)
Interactions faibles (liaisons non covalentes)
Arrêt rapide du signal
Destruction rapide
Protéines liées aux surfaces cellulaires ou à la matrice extracellulaire
Protéines solubles (insuline, GH)
Petites molécules (ions, acides aminés, acétylcholine, dérivés lipidiques)
Gaz
Différence de température
Signaux mécaniques
Photons
Inhibiteurs (ir-)réversibles des TK (-ib)
Anticorps monoclonaux (-mab)
Voie des récepteurs de l'EGF (HER1/HER3/HER4)
Voie du TGFα
Voie des récepteurs aux facteurs de croissance (insuline)
Traitement médicamenteux
Chimio-embolisation
Destruction percutanée par radio fréquence
Ablation d'une partie de foie
Transplantation hépatique
Activation des voies des MAPK, PKB et de la phospholipase C
Activation/inhibition de l'adénylate cyclase et activation de la phospholipase C
Voies spécifiques et communes
Contraction des muscles lisses
Pression artérielle
Régulations endocrines
Sécrétions exocrines
Métabolisme glucido-lipidique
Neurotransmission
Goût
Odorat
Vision
Activation d'autres voies de signalisation
Dégradation et recyclage du récepteur
Liaison aux sites phosphorylés
Activation des effecteurs secondaires (PKA, PKC, Pi3K, MAPK, phospholipases A2, D, sphingomyélinases)
Action des sous-unités βγ sur certains effecteurs
Action de la sous-unité α sur l'adénylate cyclase, la phospholipase C, les canaux ioniques, les protéines G monomériques
Activation de la PKC
Sortie du calcium du RE
Clivage du PIP2 en IP3 et DAG
Activation par la sous-unité α Gq
Combinaison d'une sous-unité α avec un dimère βγ
Régulation des protéines cytoplasmiques et nucléaires
Liaison de l'AMPc à la protéine kinase A (PKA)
Transformation de l'ATP en AMPc
Activation/inhibition par la sous-unité α de la protéine G
Protéines G monomériques
Protéines G hétérotrimériques
Protéines
Petites molécules endogènes
Ca2+
Odeurs
Photons
Nature et taille variées
Plus de 1000 récepteurs différents chez l'homme
La voie des Smad
Les récepteurs et les ligands
Terminaison du signal : désensibilisation
Le récepteur de l'EGF est une cible thérapeutique
Rôle de la signalisation par l'EGF dans la tumorigenèse
Les principales voies de signalisation activées par le récepteur de l'EGF
Les principales étapes de la signalisation de l'EGF
Mécanismes d'activation du récepteur de l'EGF
Ligands du récepteur de l'EGF
Famille de récepteurs de l'EGF
Voies de signalisation croisées
Cas particulier du récepteur de l'insuline
Mécanismes généraux d'activation
Diversité des récepteurs à activité tyrosine kinase
Activité sérine/thréonine kinase
Activité tyrosine kinase
Petite protéine G
Interactions
Protéines d'échafaudage et d'ancrage
Spécificité de la machinerie de signalisation
Spécificité de la liaison ligand-récepteur
Second messager
Amplification et compartimentalisation du message
Transmission à distance
Transmission locale
Molécules chimiques
Signaux physiques
Augmentation de la survie des patients grâce à la compréhension des voies de signalisation
Utilisation du sorafenib
Inhibition de la voie des EGFR et de l'angiogenèse
Pas de résultats reproduits chez l'homme
Augmentation significative de l'apoptose
Ciblage des voies de signalisation
Voies de signalisation impliquées
Solutions palliatives
Solutions curatives
Mutations au niveau des voies de signalisation
Foie atteint d'hépatite chronique
Principaux acteurs impliqués dans la signalisation
Cross-talk entre les récepteurs
Développement, croissance, différenciation, prolifération
Régulation immunitaire
Régulation métabolique
Signalisation rapide
Dégradation des seconds messagers
Activation de la β-arrestine
Déphosphorylation du récepteur
Autres effecteurs
La phospholipase C
Diversité des protéines G
L'adénylate cyclase
Mécanisme de transduction : échange GDP-GTP
Superfamille des GTPases
Sites de phosphorylation
Sites de liaison
Transconformation du récepteur
Ligands des récepteurs couplés aux protéines G
Super famille des récepteurs serpentins ou à 7 segments TM (7 TMR)
Récepteurs serine/thréonine-kinase : exemple du récepteur du TGFβ (tumor growth factor)
Exemple du récepteur de l'EGF (epidermal growth factor)
Généralités
Effecteur : récepteur lui-même ou protéine associée
Souvent des récepteurs de croissance
Exemple des récepteurs de l'adrénaline
Activation des protéines G
Signaux variés
Complexité de la spécificité du signal
Spécificité du signal
Cascade de signalisation
Transmission des signaux
Nature des signaux extracellulaires
Traitements complexes
Traitement du CHC chez l'homme
Efficacité du gefitinib chez le rat
Apport de l'étude des voies de signalisation impliquées dans le CHC
Inefficacité de la chimiothérapie pour les CHC
Possibilités thérapeutiques
Développement du CHC
Conclusions
Fonctions médiées par les récepteurs couplés aux protéines G
Arrêt du signal
Les effecteurs
Les protéines G hétérotrimériques
Exemple du récepteur β2 adrénergique
Les récepteurs
Récepteurs tyrosine-kinase (RTK)
Récepteurs couplés aux enzymes
Récepteurs couplés aux protéines G
Récepteurs couplés aux canaux ioniques
Bases de la signalisation par les récepteurs membranaires
Principes de la signalisation cellulaire
Cancer hépato-cellulaire (CHC)
Signalisation par les récepteurs couplés aux protéines G
Signalisation par les récepteurs enzymes
Principales familles de récepteurs
Généralités
Signalisation cellulaire
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