Markmap

- Gènes anti-oncogènes
- Suppresseur de tumeurs

- Augmentation de l'expression des gènes

- Variations importantes dans les lymphocytes
- Variations moindres dans les cellules hyperspécialisées (hépatocytes)

- Différences minimes à 3 ans
- Différences importantes à 50 ans

- Facteurs d'initiation de la transcription sensibles à la méthylation
- Diminution de l'affinité en cas de méthylation
- Diminution de la transcription

- Déacétylation des histones
- Augmentation des charges + des histones
- Compaction de la chromatine

- MeCP1 et 2
- MBD1 à 4

- Induit un silence transcriptionnel
- Compaction de la chromatine

- Voie de déméthylation 1
- Voie de déméthylation 2

- Observées dans certains cancers hématologiques

- Hypométhylation limitée de l'ADN
- Mutation sur DNMT3b (transmission récessive)

- Immunodéficience
- Instabilité de l'hétérochromatine centromérique
- Dysmorphie faciale
- Retard de croissance
- Déficit intellectuel

- Létale en postnatal précoce

- Létale en prénatal tardif

- Tout au long de la vie
- A l'origine de la méthylation initiale

- Séquences codantes

- Promoteur (îlots de CpG)
- Séquences répétées

- Suggère un rôle important des CpG

- Réplication semi-conservative: un brin fille non méthylé
- Permet de différencier brin mère de brin fille

- Signaux développementaux
- Plusieurs phénotypes cellulaires

- D'une cellule mère à une cellule fille
- Au cours de la mitose (pas de la méiose)

- Maladies infectieuses (HCV)
- Cancers (lymphome)
- Fibrose hépatique

- Volanesorsen: 
    - Oligonucléotide anti-sens anti-apoCIII
    - Mécanisme: appariement à l'ARN cible de la protéine ApoCIII
- Traitement de l'hyperchylomicronémie familiale et des hypertriglycéridémies majeures

- Détection et quantification d'un microARN spécifique
- Identification d'une pathologie: cancer de la thyroïde, cancer du pancréas
- Identification des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires
- Indications: 
    - Diagnostic
    - Pronostic
    - Surveillance - monitoring

- Activation d'oncogènes
- Inactivation d'anti-oncogènes

- Différenciation
- Prolifération
- Maladies cardiovasculaires
- Régulation des métabolismes
- Maladies infectieuses
- Cancer

- Protéines de transport: AGO1-4, lipoprotéines (HDL, LDL)
- Vésicules: corps apoptotiques, vésicule sécrétée, exosome

- Inhibition de la traduction (situation la plus fréquente)
- Clivage et dégradation des ARNs cibles

- Brin guide + protéines

- Ribonucléase: enlève la boucle et détruit un des deux brins

- Exportine 5 + Ran-GTP

- Ribonucléase: clive les régions non importantes
- Pré-miRNA plus court (structure en épingle à cheveux)

- Séquences particulières du génome (clusters)
- Régions introniques des gènes

- ARNr (ribosomes)
- ARNt (transfert)
- ARN d'épissage

- Méthylation
- Acétylation
- Phosphorylation

- Chant des oiseaux
- Empreinte parentale (chromosome 15)

- p53: impliqué dans presque tous les cancers
- BRCA1, BRCA2: impliqués dans le cancer du sein

- Nécessitent la mutation des deux allèles
- La plupart du temps, une mutation héréditaire et une mutation acquise

- Bloque le facteur de transcription E2F
- Limite la division cellulaire
- Inactivation par phosphorylation: relargage d'E2F
- Stimulation de la prolifération cellulaire

- Famille Ras (n-ras, k-ras)
- Famille Myc

- Mutation du proto-oncogène 
- Activité tyrosine kinase en permanence activée
- Augmentation de la mobilité, de la survie et de la prolifération
- Stimulation des MAPK kinases

- Gène normal cellulaire
- Code une protéine cellulaire à activité tyrosine kinase
- Impliqué dans le métabolisme cellulaire
- Activé par différents signaux:
    - Intégrines
    - Facteurs de croissance
    - Protéines G
    - Cytokines

- Responsable de la prolifération anormale des cellules
- Activité tyrosine kinase

- Identification d'un sarcome chez le poulet
- Injection du filtrat du tissu tumoral à un autre poulet: reproduction de la tumeur
- Identification du virus du sarcome de Rous (RSV)

- Métastase 
- Détachement des cellules
- Implantation dans d'autres tissus

- Prolifération incontrôlée
- Accumulation d'anomalies moléculaires
- Hétérogénéité cellulaire

- Mutations de l'ADN ("drivers")
- Prédispositions génétiques
- Facteurs chimiques
- Rayonnements
- Virus (ex: HPV)

- Cancer du sein
- Cancer colorectal
- Cancer des poumons

- Cancer de la prostate
- Cancer des poumons
- Cancer colorectal

- Stockage de glycogène par la cellule hépatique
- Stockage de triglycérides par l'adipocyte
- Sécrétion de cytokines par les cellules inflammatoires

- Diffusion passive à travers la membrane plasmique
- Transport par des transporteurs 
- Récepteurs: transduisent le signal à l'intérieur

- Interactions avec d'autres cellules
- Interactions avec la matrice extracellulaire

- Modifications métaboliques: 
    - Apports nutritionnels en glucose, acides aminés
- Signaux hormonaux
- Facteurs de croissance
- Cytokines
- Signaux physiques

- Liaison avec une autre protéine
- Phosphorylation
- Glycosylation

- Souvent, mais pas toujours, associée à une inhibition de la transcription

- Varient au cours de la vie d'une cellule

- Vitales pour la cellule

- Méthylation des cytosines des dinucléotides CpG

- Sans altération de la séquence nucléotidique

- Modifications transmissibles et réversibles de l'activité des gènes

- Hyperméthylation de certains gènes:

- Hypométhylation globale du génome:

- Variation dépendante du type de cellule:

- Étude sur les lymphocytes:

- Différences de méthylation entre jumeaux monozygotes

- Directe:

- Indirecte: liaison de répresseurs transcriptionnels spécifiques des CpG méthylés

- Interaction avec les histones déacétylases:

- Liaison de protéines spécifiques à l'ADN méthylé:

- Méthylation:

- Environnement

- Cellule elle-même

- Fonctionnement peu clair

- Formylméthylation

- Carboxyméthylation

- Hydroxyméthylation

- Enzym es de réparation de l'ADN:

- Processus lent: suite de réactions

- Pas d'enzyme capable de déméthyler directement l'ADN

- Mutations de DNMT3b:

- Cause du syndrome:

- Syndrome ICF:

- Inactivation de DNMT3b:

- Inactivation de DNMT3a:

- Méthylation initiale:

- Inactivation de DNMT1 in utero (KO): létal

- Substrat: ADN hémi-méthylé

- Activité post-réplicative: maintien de la méthylation après réplication

- Séquences répétées: toujours ou presque méthylées

- Promoteur: peu méthylées

- Peu abondants:

- Abondants:

- Distribution uniforme pour les GpC, pas pour les CpG:

- Rares

- Méthylation transitoire lors de la division cellulaire:

- Méthylation symétrique (pas d'hémi-méthylation)

- Seules les cytosines suivies d'une guanine sont méthylées (ajout d'un CH3)

- Marquage épigénétique de l'ADN

- Méthylation des cytosines des dinucléotides CpG

- Plusieurs épigénomes:

- Un seul génome identique dans toutes les cellules

- Régulation de l'activité des gènes

- Sans altération de la séquence nucléotidique

- Réversibles

- Modifications transmissibles:

- Tableau: microARNs proposés par des sociétés pharmaceutiques pour traiter:

- Utilisation thérapeutique:

- Biomarqueurs:

- Implication dans le cancer:

- Régulation de gènes et de voies:

- Transmission d'informations et régulation d'autres cellules

- Transfert d'une cellule à une autre

- Récepteurs à la surface des cellules

- Présence dans la circulation sanguine

- Exportation de la cellule:

- Régulation de la cellule productrice

- Conséquences:

- Reconnaissance de la séquence cible par complémentarité des bases

- Complexe RISC:

- Brin passager: détruit

- Brin guide: reconnaît la séquence cible par appariement

- Maturation dans le cytoplasme:

- Transport dans le cytoplasme:

- Maturation dans le noyau:

- Pré-microARNs: comportent plus de 22 nt

- Transcription: ARN polymérase II

- Localisation:

- 60% des gènes sont régulés par les microARNs

- Rôle: Contrôle post-transcriptionnel des gènes

- Présents dans toutes les espèces animales et végétales

- 2578 microARN matures identifiés chez l'homme

- Petits ARNs de 22 nt (20 à 24 nt)

- 98% des ARNs sont non codants:

- 2% des ARNs sont codants (ARNm)

- 90% du génome est transcrit en ARN

- Structures secondaires et tertiaires

- Séquences simple brin

- Petits ARN (microARNs)

- Modifications post-traductionnelles des histones:

- Méthylation de l'ADN

- Dérégulation dans le cancer: inactivation de gènes suppresseur de tumeur

- Exemples:

- Sans modification de la séquence primaire de l'ADN

- Transmissibles d'une cellule mère à une cellule fille

- Mécanismes moléculaires liés à l'environnement

- Exemples de gènes anti-oncogènes:

- Mutations perte de fonction du gène pRb:

- Protéine du rétinoblastome (pRb):

- Exemples d'oncogènes:

- Oncogène:

- Proto-oncogène cellulaire (c-src):

- Gène src:

- Expérience de Rous:

- Dissémination:

- Promotion:

- Déclenchement:

- Cancers les plus fréquents chez la femme:

- Cancers les plus fréquents chez l'homme:

- Plus de décès masculins que féminins

- 1ère cause de décès en France

- Modification des interactions avec l'environnement

- Modification des signaux émis:

- Réception des signaux:

- Interactions cellulaires:

- Intégration des signaux extérieurs:

- Facteurs de transcriptions

- Modifications post-traductionnelles :

- Traduction

- Transcription

d) Méthylation d'un promoteur

c) Méthylations

b) ADN

a) Epigénétique

a) Cancers

a) Évolution de la méthylation

b) Influence directe et indirecte

a) Mécanismes

a) Facteurs

b) Autres modifications épigénétiques de l'ADN chez les mammifères

a) Processus

b) DNMT3a & DNMT3b (établissement de la méthylation)

a) DNMT1 (de maintien)

c) Localisation des CpG méthylées

b) Localisation des CpG méthylables

a) Localisation des CpG

c) Méthylation des cytosines des dinucléotides CpG

b) Marquage épigénétique principal de l'ADN chez les mammifères:

a) Définition

f) Les microARNs en médecine

e) MicroARNs & pathologies

d) Transport et transfert des microARNs

c) Maturation des microARNs

b) Les microARNs

a) Les ARNs (Acides RiboNucléiques)

b) Marques épigénétiques

a) Définition

d) Les anti-oncogènes

c) Les oncogènes

b) Notions de cancérogenèse

a) Exemple du cancer en France

b) La cellule modifie l'environnement

a) La cellule s'adapte à l'environnement

b) Protéines régulatrices

a) Toutes les étapes sont régulées

9. Bilan

8. Génétique et épigénétique

7. Variation de la méthylation dans les cellules au cours de la vie

6. Méthylation et répression transcriptionnelle

5. Variation du niveau de méthylation

4. Déméthylation des cytosines

3. ADN Méthyltransférase

2. Localisation de la méthylation de l'ADN

1. Epigénétique

2. Les microARNs

1. Epigénétique

3. Notions de cancérogenèse

2. La cellule & son environnement

1. Régulation de l'activité d'une protéine

III. Epigénétique & Méthylation de l'ADN

II. MicroARN & Biologie: Régulation épigénétique

I. Introduction

Biologie 1 : Introduction, les microARNs & Régulation épigénétique